制剂生产管理总结 105页

第二章 制剂企业生产管理 组织机构 （熟悉） 文件管理 （熟悉） 生产计划 生产准备和组织 生产过程及过程控制 （难点，熟悉） 卫生与消毒 （掌握） 生产自动化和计算机应用 生产安全和劳动保护 （熟悉） 三废治理和综合应用 （熟悉） 生产效益分析 本章内容 ： 第一节 制剂企业生产概况 药物 制剂 生产 工程 体系 组织机构 文件系统 生产设备 物流管理 主任 包装 工段长 维修 核算员 制造 工段长 工艺员 压片 包衣组 颗粒组 包装组 包装组 片剂车间人员组织机构图 GMP 所指的文件包括 质量标准 、 工艺规程 、 操作规程 、 记录和报告 等贯穿于生产经营管理全过程的所有文件。 第二节 文件管理 文件四阶图 管理标准 技术标准 工作标准 记录、报告 操作规程 一阶：政策 国家：药品管理法及其实施条例、 GMP 企业：厂房竣工验收图、工艺流程图、药品生产许可证、 GMP 证书、药品注册批件（含批准的处方和工艺及执行标准 ) 。 系统： 质量手册 职责说明书 二阶：指导文件 质量标准 （ BZ-QC-0101-05 ） 药典、国家药品标准、卫生部颁标准、企业标准等。 验证方案 （ YZ-CF-0001-03 ） 二阶：指导文件 工艺规程 （ GY-SC-0101-05 ） 为生产特定数量的成品而制定的一个或一 套文件，包括 生产处方 、 生产操作要求 和 包装操作要求 ，规定原辅料和包装材料的 数量、工艺参数和条件、加工说明（包括 中间控制）、注意事项等内容。 三阶：操作规程 操作规程 经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、 取样和检验等药品生产活动的 通用性文件 ，也称标准操作规 程。 98 版（ SOP ）定义：经批准用以指示操作的 通用性文件 或 管理办法 。 生产管理文件包括工艺规程和操作规程 四阶：记录、报告 批记录 ( 至少保存至药品有效期后一年 ) 批生产记录 批包装记录 批检验记录 产品审核放行记录 发运记录 其他记录等 批生产记录 （一）产品名称、规格、批号； （二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间； （三）每一 生产工序的负责人 签名； （四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如 称量 ） 复核 人员的签名； （五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的 回收 或 返工 处理产品的批号及数量）； 批生产记录 （六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；（七） 中间控制结果的记录 以及操作人员的签名；（八）不同生产工序所得产量及必要时的 物料平衡计算； （九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的 偏差 情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。 生产记录例表： 包 装 待包装产品 变成 成品 所需的 所有操作步骤 ，包括 分装 、 贴签 等。 所以包装应从 袋包 、 铝塑 、 瓶装 开始。 批包装记录 （一）产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期； （二）包装操作日期和时间； （三）包装操作负责人签名； （四）包装工序的操作人员签名； （五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量； （六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果； （七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号； 批包装记录 （八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准；（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、 实际产量以及物料平衡检查。 包装检查记录例表： 文件管理 培 训 设 计 起草 / 修订 审核 / 批准 发 放 执 行 归档 定期审核 / 变更 GMP 系统性 动态性 实用性 严密性 可追溯性 A 起草 / 修订的要求 内容应确认 标明题目、种类、目的、编号、版本号 适当的人员签名并注明日期 定期回顾与修订 B 审核 / 批准 的要求 格式审核与内容审核 适当的人员签名并注明日期 人员的资质 C 复制 / 发放的要求 原版文件复制时，不得出现任何差错 复制的文件应清晰可辨 保证是批准和现行的版本 文件发放与接收应有相应的记录 下发文件有受控编号 接收部门应有文件清单，以便妥善管理 D 培训 / 存档的要求 在文件生效日期前组织相关人员进行培训，并有相应的记录 分类存放 条理分明 便于查阅 失效文件留档备查 E 失效 / 销毁的要求 文件失效后，要及时撤销，防止错误使用失效版本的文件 过期、作废文件应有标识，并统一管理 不得在工作现场出现 对超过保存期限的文件，应填写销毁审批表，经规定负责人批准后方可销毁，并有记录。 一、 生产计划的概念与分类 生产计划是指一方面为满足客户要求的三要素“交期、品质、成本”而计划；另一方面又使企业获得适当利益，而对生产的三要素“材料、人员、机器设备”的适切准备、分配及使用的计划。 第三节 生产计划 1. 按时间 长期计划、年度计划、季度计划、月计划 2. 按管理范围 厂 级计划、车间计划、工段计划、小组计划 二、生产计划的内容 企业的生产计划是通过一定的计划指标来完成的 . 生产计划的主要指标有： 品种指标（药品品种，规格） 质量指标（优级品率，一次合格率） 产量指标（合格产品数量） 产值指标（包括商品产值、总产值、净产值） 生产计划目标的制定 1 . 调查研究，摸清企业生产的外部条件； 国家导向，相关经济政策，市场需求 2 . 对企业内部各种生产条件的分析； 生产能力，历年销售，存货量 3 . 试算平衡，确定生产计划指标 。 满足 需求不脱销，不积压过多 制定 执行 检查 分析 评价 长期计划（ 5~10 年） 中期计划（年度） 短期计划（季度，月） 三、生产计划的管理和制定 四、生产作业计划的内容 1 、生产什么东西 — 产品名称 2 、生产多少 — 数量或重量； 3 、在哪里生产 — 部门、单位； 4 、要求什么时候完成 — 期间、交期。 生产计划 生产作业计划 生产指令 生产作业计划排程的安排原则 1 、 交货期先后原则 ：交期越短，交货时间越紧急，越应安排在最早时间生产。 2 、 客户分类原则 ：客户有重点客户，一般客户之分，越重点的客户，其排程应越受到重视。如有的公司根据销售额按 ABC 法对客户进行分类， A 类客户应受到最优先的待遇， B 类次之 ,C 类更次 。 3 、产能平衡原则 ：各生产线生产应顺畅，半成品生产线与成品生产线的生产速度应相同，机器负荷应考虑，不能产生生产瓶颈，出现停线待料事件。 4 、工艺流程原则 ：工序越多的产品，制造时间愈长，应重点予以关注。 五、生产计划的用途 1 、物料需求计划的依据； 2 、产能需求计划的依据； 3 、其他相关计划的制定依据。 第四节 生产准备和劳动组织 一、生产准备 （什么人在什么地方用什么怎么干） 人员 物料 设备和设施 场地 文件 二、劳动组织形式 生产部经理 设备工程师 车间主任 维修主管 备件主管 生产工段长 包装工段长 三、劳动定额和岗位定员 劳动定额：在一定的生产技术和合理的劳动组织条件下，为生产一定的产品或完成一定的工作所规定的必要劳动量的标准 . 劳动定额的两种表现形式： 工时定额 产量定额 岗位定员   3 、按岗位 是在有一定工作岗位，但没有设备或没有重要设备， 又不能实行劳动定额的情况下所采用的定员方法。 确定某些辅助生产工人和服务人员 ( 如值班电工、 茶炉工、门卫人员等 ) 的定员多用此方法。 4 、按比例 四、生产调度 生产调度的主要工作 （发现问题，及时处理） ： 1. 检查生产作业的执行情况，生产准备工作的进行情况； 2. 协调企业各部门、生产各环节的进度和联系。 第五节 生产过程及过程控制 医药企业的生产过程 生产准备过程 基本生产过程 辅助生产过程 生产结束清场与清洗 一、片剂生产过程举例 配料 原、辅料粉碎过筛 制粒 干燥 混合 压片 包衣 包装 1 、原辅料粉碎、过筛 （ 1 ）检查衡器 （ 2 ）检查设备 （ 3 ）检查捕尘系统 （ 4 ）原辅料的核对 （ 5 ）按 SOP 操作，弃掉过筛粉头 （ 6 ）贴签，操作者签名，记录，计 算 收率 2 、配料工序 （ 1 ）检查衡器 （ 2 ）核对原辅料 （ 3 ）称量（以每锅制粒所需原辅料为称量数） （ 4 ）足量投料 （ 5 ）贴签，操作人、 复核人签名， 填写记录 3 、制粒工序 （ 1 ）核对原辅料 （ 2 ）检查仪器 （ 3 ）操作 （ 4 ）复核，记录 （ 5 ）清洗 4 、干燥工序 （ 1 ）操作 （ 2 ）水分检查 （ 3 ）记录，计算收率 （ 4 ）设备清洁 5 、混合工序 （ 1 ）操作 （ 2 ）测水分 （ 3 ）记录，计算收率 （ 4 ）设备清洁 粘合剂制备 制粒 干燥 整粒 总混 混匀 /min 制粒时间 /min 进口温度 /℃ 出口温度 /℃ 时间 /min 干燥水分 /% 筛孔规格 / 水分 /% 混合时间 /min                       6 、压片工序 （ 1 ）试压 （ 2 ）检查 （ 3 ）正式压片 （ 4 ）取样检查 （ 5 ）贴签，记录，计算收率 7 、包衣 8 、包装 核对产品 核对包装 检查包装设备 操作 核对检查，销毁 / 退回标签 批号 数量 网纹 铝箔 硬片 正确、清晰、端正、不穿孔 无空白板、无缺片、重片、碎片 网纹清晰、无走位、顶底、穿孔；边缘网格≥ 3mm 印子清晰、不褪色、不变色 色泽均匀、无异物、无泡眼 包 材 打 印 内 容 包 装 质 量 小盒、中盒、纸箱的批号、生产日期、有效期打印正确、清晰、端正合格证打印内容正确，清晰、端正 整洁、无装量差异，说明书、检封正、防伪标识正确齐全、粘贴正确 片剂外包装质量控制 片剂产品内包装质量控制 9 、成品暂存 仓库待检区，挂待检标志 10 、入库 检验合格，批记录审核通过 片剂生产质量控制总表 二、过程控制与管理 1. 设备运转与维护 2. 中间站管理 3. 批号管理 4. 药品有效期的标示 设备技术资料要 登记 造册。 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于 操作、清洁、维护 ，以及必要时进行的消毒或灭菌。 设备管理 设备的管理 应建立动力管理制度： 应当建立并保存设备采购、安装、确认的 文件 和记录。 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，操作人员须经培训、考核，确证能掌握时才可操作，并保存相应的 操作记录 。 保养、检修的记录应建立档案并由 专人 管理。 设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。 设备的管理 用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期 校验 。 不合格 的设备如有可能应搬出生产区。未搬出前应有明显标志。 设备的分类 按管理工作对象分： 生产设备 辅助生产设备 非生产设备 压片机，包衣机，灌封机 多效蒸馏水器 行政、福利及基建部门使用和保管的设备 沸腾制粒机 高效包衣机 荸荠包衣机 高效压片机 多效蒸馏水机 自动灌装机 设备的分类 按维修类别： A 类设备 B 类设备 C 类设备 维修 重点 设备 维修 要点 设备 维修 一般 设备 中间站的管理（避免混药） 物料需求平衡 专人验收、管理； 核对名称、代号、规格、批号、数量、包装无误，方可接收； 分别堆放，标注明确； 接收、使用记录； 容器及盛具管理。 中间站的管理 药品批号 用于识别‘批’的一组数字或字母加数字； 《 药品生产质量管理规范 》 第六十九条： “ 在规定的限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批 。” 用于查明该批的生产日期，生产、检验、销售等记录。 批号的确定 1. 无菌药品 (1) 大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。 (2) 粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。 (3) 冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。 批号的确定 2. 非无菌药品： (1) 固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。 (2) 液体制剂以灌装 ( 封 ) 前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。 清场、清洗管理 清场 （防止药品混淆） 每道工序开始和结束时进行 清除杂品、物料、包装、残留物、文件 进行数额平衡计算 清场人员 检查清场（ 书面 报告）；复查发“清场合格证” 清场记录 清洁 （消除活性成分，微生物，热原交叉污染） 设备 清洗，消毒，灭菌 第六节 卫生与消毒 ①生产环境卫生 ②洁净室卫生 ③物料卫生 ④人员卫生 ⑤设备设施卫生 一、生产环境卫生 厂区环境卫生 周围 布局 绿化 生产场所卫生 仓库区卫生 清洁 无杂物、粉尘、有害气体、垃圾污水 防动物 二、洁净室卫生 污染物来源 洁净室清洁 洁净室消毒 洁净室污染源分析 结论：人是洁净室中最大的污染源 洁净室清洁 1 、目的是消除活性成分交叉污染，微生物，热原 2 、包括天花板，墙壁，地面，室内管线等 3 、三日内有效 4 、手工，半自动，全自动三种类型 5 、溶剂为：水或注射用水，有机溶媒 6 、清洁剂 洁净室消毒 1 、杀死大多数病院微生物或使之减少到一定程度 2 、紫外线照射，消毒剂和气体消毒三种方法 3 、 24 小时内有效 洁净度级别 浮游菌 cfu/m 3 沉降菌（  90mm ） cfu /4 小时 表面微生物 接触（  55mm ） cfu / 碟 5 指手套 cfu / 手套 A 级  1  1  1  1 B 级 10 5 5 5 C 级 100 50 25 － D 级 200 100 50 － 三、物料卫生 流体走密闭管道 固体走净化系统（缓冲室和传递窗） 脱去外包装或进行洁净处理 进入不可灭菌产品生产区，需消毒 出洁净区，也要经传递窗 风淋缓冲室 物料传递窗 四、人员卫生 每年至少一次健康检查 人体 是微生物和颗粒污染的主要来源 微生物在空气和人体内外表面 ， 包括细菌、病毒、霉菌和酵母 ； 人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不 同 因人而异 ； 坐着不动能产生100,000个颗粒 ； 行走能产生5,000,000个颗粒 ； 跑 动能产生15,000,000个颗粒 。 A. 非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序 B. 不可灭菌产品生产区人员净化程序 人员净化过程 预洗 碱洗 冲洗 钝化 冲洗 H 2 O 2 消毒 冲洗 蒸汽 消毒 五、设备设施卫生 设备、容器具 （空气洁净度不低于 C 级） 与药品接触的辅助气体 （除油，除湿，除尘，除菌） 注射用水，纯化水贮罐及管路 每月清洁一次，停产 3 天，蒸汽消毒一次。 清洁工具 第七节 生产自动化和计算机应用 生产实行自动控制： 1. 提高产品质量 2. 提高劳动生产率 3. 降低生产成本 4. 节约能源消耗 5. 减轻体力劳动 6. 减少环境污染 生产自动化的具体应用 1. 自动检测 2. 自动保护 防金属微粒的保护 无瓶保护 3. 自动调节 圆盘式数片机 高速自动数片机 防金属微粒保护装置 1- 粉盒； 2- 螺杆； 3- 锥底； 4- 出粉口； 5- 导线 空瓶保护装置 1- 光电管； 2- 保护片； 3- 西林瓶； 4- 等分盘 自动保护 自动调节 第八节 生产安全和劳动保护 一、生产安全 安全制度 教育培训 （三级安全教育） 安全措施 （防火，防爆，防静电） 检查 （经常性，突击性，专业性） 事故处理 （查明原因，教育，采取措施） ［地点］口服固体制剂车间［设备］热风循环干燥箱［后果］车间部分及制药设备被烧毁，损失几百万元［经过］车间在烘干一物料时候，因是夜间操作工睡觉，烘干箱内物料（中药粉）自燃，造成火灾．［措施］加强员工岗位安全责任意识，加强安全管理和培训． 事例 1 【 地点 】 制粒车间 【 设备 】 烘箱 【 后果 】1 死 2 伤 【 经过 】 中药乙醇制粒，制粒后放入烘箱烘干，排放不畅，烘箱屋子乙醇味很重，一工人在门口，一工人开窗，一工人断电，电火花引爆乙醇，断电工人 95 ％面积烧伤，医治无效死亡，另两人不同程度烧伤，车间玻璃和天花板全部震裂。 【 原因分析 】 工作环境不符合防爆要求，烘箱也不是防爆烘箱，废气排放不畅，电路开关都没有设计成防爆装置，工人违规操作（在乙醇味很浓的情况下，私自开关电闸）。 【 预防措施 】 环境达到防爆要求，安装易燃易爆气体报警器，电器设备、电器线路设计符合防爆要求，加强工人安全意识培训工作。 事例 2 ［地点］产品压块车间［设备］压块机［后果］一手指致残 ［经过］ 主操作工在停机调整机器时 , 一与生产无关的外来旁观者不小心触动机器 , 造成操作工手被夹入机器内 , 一手指粉碎性骨折 , 致残 . ［教训］任何生产现场最好将与生产无关的人员隔离在生产区域之外 .. 事例 3 ［地点］生产企业片剂丸剂制剂车间［设备］制粒机［后果］除大姆指外，其他手指全被绞断， ..... ［经过］在机器运行中，操作工在不停机的状态下将手指伸入机内，四指被绞碎。［措施］加强员工岗位安全责任意识，加强安全管理和培训． 事例 4 【 地点 】 制药生产企业制剂车间 【 设备 】 旋转式压片机 【 经过 】 压片机故障，一操作工清理设备上物料，未切断电源，且戴手套。在清理过程中，不小心触动操作面板（触摸屏），设备启动运转，操作工想抽回手，但手套被夹住 【 后果 】 造成一个手指被压断一节。 【 措施 】 设备故障需清理或维修时，应切断电源 事例 5 二、劳动保护 防尘 防静电 防毒 防噪声 防辐射 第九节 三废治理和综合利用 三废 1 、废水：制剂生产，清洁废水，冷却水 2 、废气：粉尘 3 、固体废料：制剂废物 废水处理 废水处理分级 我国废水排放标准： COD< 100 mg/L BOD< 60 mg/L 悬浮物 < 100 mg/L 废气处理 废渣处理 综合利用 洗瓶废水回收 第十节 生产效益分析 一、生产成本 二、经济效益指标 三、企业经济效益盈亏平衡分析 四、提高生产效益的思路