运动抗抑郁神经生物学机制综述 26页

运动抗抑郁神经生物学机制综述　　摘要：近年研究表明，运动对抑郁有积极作用，其效果可媲美心理干预或药物治疗，甚至更为显著。而且适当运动无任何副作用，还能降低心血管疾病、糖尿病等的发病率。虽然运动作为抗抑郁的干预手段已引起了广泛关注，但其内在机制尚不明确。基于现有的抑郁症发病机理的各种假说，并结合运动抗抑郁的实证研究，提出运动抗抑郁的神经生物学机制可能涉及到中枢单胺类神经递质系统、神经营养物质、神经内分泌系统、神经免疫系统，以及中枢神经系统组织形态结构等方面的变化。这不仅进一步丰富运动抗抑郁机制的理论构架，而且为本领域的未来研究提供新视角。关键词：抑郁；抗抑郁；运动；中枢神经系统；机制近年研究表明，运动对抑郁有积极作用，其效果可媲美心理干预或药物治疗[1]，甚至更为显著，而且适当的运动无任何副作用，还能降低心血管疾病、糖尿病等的发病率。虽然运动作为抗抑郁的干预手段已引起了广泛关注，但其内在机制尚不明确。基于现有的抑郁症发病机理的各种假说，结合运动抗抑郁的实证研究，笔者认为运动抗抑郁的神经生物学机制可能涉及到中枢单胺类神经递质、神经营养物质、神经内分泌、神经免疫及中枢神经系统组织形态结构等方面的变化。26\n1抑郁、运动与单胺类神经递质和相应受体功能的变化26\n中枢单胺类神经递质系统功能紊乱是抑郁症发病的生物学机理中最重要的假说，已经为大多数人所接受。较早的单胺假说认为抑郁症是脑中单胺递质去甲肾上腺素（NE）、5羟色胺（5HT）功能不足，而大多数抗抑郁药是通过升高突触部位单胺递质的水平起抗抑郁作用的。候钢等研究显示，抑郁症患者脑脊液5HT和NE浓度明显低于正常对照组[2]。Schildkraut认为，某些抑郁症的发生与儿茶酚胺，尤其是NE在重要脑区的绝对或相对缺乏有关[3]；但单胺假说很难解释一些抗抑郁药的作用机理及抗抑郁药起效慢和对神经递质改变快的矛盾，比如说通常抗抑郁药能在给药数小时后增加神经递质在突触间隙的浓度，但抗抑郁的疗效却在连续治疗2～4周后才开始出现；因此，从20世纪70年代开始又提出了受体假说，认为抑郁症是脑中NE/5HT受体数量和敏感性发生了变化的缘故。Whale等发现，抑郁症患者突触后5HT1D受体敏感性明显下降，这一敏感性下降可能是SSRIs药物治疗后突触后5HT水平升高的适应性反应。由此可见，抑郁症的发病机理涉及的不只是单胺类神经递质含量的减少，而是整个神经递质系统功能的改变。近年来的研究显示，其他一些单胺类神经递质，如多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）、γ氨基丁酸（GABA）等不足也与抑郁症发病密切相关。如研究发现，DA受体拮抗剂具有抗抑郁的作用[4]，抗抑郁药氟西汀可通过减少伏隔核壳Ach的释放而缓解抑郁行为[5]，抑郁症患者脑脊液中GABA量比较低，用GABA激动剂可以改善抑郁症状[6]。基于上述的单胺假说和受体假说，对运动抗抑郁的机制展开了广泛研究。动物研究表明，运动可调节多种神经递质系统，如5羟色胺（5HT）[7]、多巴胺（DA）[8]、去甲肾上腺素（NA）[9]、γ氨基丁酸（GABA）[10]和谷氨酸[11]，进而会起到积极的干预作用。最早有关运动对动物大脑神经递质影响的报道始于1966年Gordon等的研究，发现运动能够影响NA的合成和翻转[12]。随后的研究进一步证明了运动可升高NA的水平，并使得不同脑区NA的代谢物增多。运动对大脑DA的影响也受到了广泛关注。Chaouloff等研究发现，急性跑台运动能够显著增加大鼠整个脑区和脑脊液中DA代谢物高香草酸（HVA）的水平[13]。他们的另一研究也发现，运动后大鼠中脑、前额皮质、海马和纹状体的DA水平及其代谢物水平都有所增加[14]。一项采用微透析技术的研究发现，20min跑台运动显著增加了大鼠纹状体DA的释放[15]。同样，急性或慢性运动对5HT水平的影响也得到了诸多研究支持。如大鼠在3h急性运动后[16]或8周跑台运动后[17]，大脑5HT的水平都升高。微透析研究发现，6026\nmin跑台运动后，大鼠海马的5HT水平升高[18]。另一活体微透析研究发现，运动改变了大脑细胞外的谷氨酸[11]。正如Arida等在新近的综述中所总结的，运动能够通过促进5HT、NA、DA等的合成和释放，进而起到抗抑郁的作用[19]。单胺假说是抑郁症发病机制的经典假说，但随着对其他相关机制的不断拓展，这一假说似乎不可避免地面临着逐渐脱离主流研究的窘境。诚然，无论是最初的单胺假说还是后来的受体假说，都不可能完全解释抑郁所引发的神经递质系统的改变；但另一方面，单胺类神经递质尤其是5HT作为抑郁症发病机制的研究靶点却毫无争议地得到了一致认可。Maes等新近提出的“抑郁的5HT新假说”[20]将5HT与神经内分泌免疫网络联系起来，认为与下丘脑垂体肾上腺轴（HPA）有关的5HT水平的降低是抑郁症发病的典型特征和重要机制，或许能给我们以启发；但运动锻炼对抑郁行为反应的改变是否通过调节HPA轴功能，进而导致5HT水平降低这一介导途径，尚有待进一步研究。2抑郁、运动与神经营养因子变化和神经元发生26\n20世纪80年代以来，人们还发现许多不同类型的生长因子会对神经细胞的生长与存活有调节作用，现将这些神经营养物质统称为神经营养因子（NTFS）。Duman等提出，应激或抑郁会导致海马、前额叶与杏仁核等脑边缘区的神经元萎缩和细胞丢失，并且引起神经营养因子表达下降；相反，使用抗抑郁药会促进成年海马神经发生及神经营养因子表达增加，基于此提出了抑郁的神经营养假说[21]。神经营养因子在神经发育和神经可塑性中起着重要的作用，其中脑源性神经营养因子（BDNF）在抑郁症中的作用备受关注。动物研究表明，应激减少了海马BDNF的表达，而抗抑郁药有效逆转了这一效果，分子遗传学研究亦提示BDNF基因可能与抑郁症的病因有关[21]。大量临床研究也表明，多种应激均可降低海马中BDNF通路的活动，而抗抑郁药可增强该通路的活动[22]。另有研究显示，抑郁模型大鼠海马齿状回颗粒细胞层下区先祖细胞分裂减少，BDNF水平低下，均都表现为阳性棕色颗粒缺失[23]；海马和顶叶皮质神经元神经生长因子（NGF）的含量下降，NGFmRNA表达水平降低[24]。这些证据都被用来支持抑郁症的神经营养因子假说。BDNF通过促进细胞的增殖、分化和存活进而影响神经元的神经发生。研究表明，应激和抑郁等不利因素会抑制成年海马神经发生[21]，而抗抑郁药可以引发海马齿状回（DG）持续产生新的神经元，从而诱导成年海马神经发生[25]。　　运动可使神经营养因子的表达增加，并能诱导成年海马神经发生，这可能是运动抗抑郁作用的又一机制。在所有的神经营养因子中，BDNF可能是对运动的调控作用最为敏感的。动物研究发现，运动可增加BDNF26\nmRNA的表达，并增加BDNF的蛋白含量[26]。Liu等[27]研究发现，运动可作为预防慢性应激（CUMS）所致抑郁行为的有效手段，其中可能涉及的机制就是运动增加了海马BDNF的水平。Zheng等[28]研究发现，运动可通过增加海马BDNF的水平逆转CUMS所致的抑郁性行为。Erickson等[29]研究发现，有氧运动可以增加老年人海马的体积，这一体积的增加与运动诱发的血清BDNF水平的升高相关。Sarbadhikari等[30]认为，BDNF在运动改变神经递质活动过程中起调节作用。除BDNF外，其他神经营养因子在运动抗抑郁的机制研究中也有所关联。新近研究发现，内源性大麻素信号通路的改变是运动诱发神经发生的重要因素[31]。Kiuchi等[32]研究发现，运动能够通过血管内皮生长因子（VEGF）的信号通路促进海马神经发生，从而起到抗抑郁作用。Duman等[33]研究发现，胰岛素样生长因子1（IGF1）在运动抗抑郁的过程中发挥作用。虽然BDNF、VEGF和IGF1等神经营养因子作用不同，但是功能互补甚至重叠，能够共同调控下游的信号传导以及基因转录过程，在运动抗抑郁过程中发挥着重要的作用。运动能诱导成年海马的神经发生及神经营养因子的表达增加可能是运动发挥抗抑郁作用的主要机制，其类似于抗抑郁药物的治疗作用。此外，神经营养因子信号通路在海马、前额叶皮质和中脑边缘系统中表现出相反的抑郁行为调节作用，这提示神经营养因子更可能是通过影响情绪调节神经网络而不是单个脑区活动而发挥调节作用；因此，对运动抗抑郁过程中所涉及的神经营养因子的变化而言，未来研究应该从单个脑区转移到整个神经网络的作用。26\n3抑郁、运动与神经内分泌系统功能的变化神经内分泌系统功能异常在抑郁症的发生中起非常重要的作用，而下丘脑垂体肾上腺轴（HPA）是一个重要的内分泌轴。糖皮质激素（GC）和促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）是该系统2个关键基础物质[34]。许多抑郁症患者血清GC升高，提示HPA轴功能失调可能是抑郁症的重要发病机制。增高的GC可通过激活糖皮质激素受体（GR）降低海马神经元新生，造成海马体积缩小。成年后脑区特异性敲除GR引起小鼠HPA轴活动增强并表现出抑郁样行为，抗抑郁药可以逆转这些变化[35]。高皮质醇症可能由GR介导的负反馈调节失控、促肾上腺皮质激素（ACTH）和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分泌过多等因素造成。动物研究结果显示，抑郁模型大鼠血浆CRH、ACTH含量增加[36]；下丘脑垂体肾上腺轴（HPA）和下丘脑垂体甲状腺轴（HPT）功能亢进[37]。Rubin等研究发现，与正常人相比，抑郁症患者的肾上腺皮质增生约38%，增生程度与皮质醇浓度有关，且随着抑郁的恢复，这种增生似乎也随着皮质醇的正常化而逐步消失[38]。Catalan等发现，抑郁症患者下丘脑及下丘脑外的CRF浓度升高，与轻度或中度抑郁组相比，重度抑郁组血浆CRF浓度更高，且血浆CRF与皮质醇浓度呈显著相关[39]。26\n抑郁的神经内分泌系统功能异常假说为运动抗抑郁的机制研究提供了又一个视角。早期即有研究[40]发现，运动可通过HPA轴的反复激活，从而诱发HPA轴的适应性。Liu等[41]新近研究发现，游泳运动可通过降低HPA轴功能，进而缓解胚胎期接触GC诱发的大鼠抑郁样行为。Karandrea等[42]研究发现，运动可下调雄性大鼠海马GRmRNA的表达，而对下丘脑GRmRNA的表达则起上调作用。Zheng等[28]研究发现，运动逆转了慢性应激所导致的大鼠皮质酮的升高和GR的降低，诱使HPA轴对应激产生了适应性，从而起到抗抑郁作用。Kim等[43]研究发现，跑台运动可恢复由于慢性注射皮质酮所诱发的大鼠海马CRFmRNA表达和血清ACTH水平的下降，改善了HPA轴的异常活动[43]。另有研究[44]发现，运动能够拮抗因应激刺激导致的动物行为指标及肾上腺、海马及血浆皮质酮水平的异常，保护海马组织不受损伤，以维持海马对HPA轴的正常调控功能，从而预防抑郁的发生。26\n虽然运动对抑郁诱发的神经内分泌系统功能紊乱的改善已经得到认可，但其主要聚焦于HPA轴的导向难免拘泥了对整个神经内分泌系统功能的研究。已有研究发现，雌激素能够加强HPA轴的应激反应[45]，而睾酮对此则起抑制作用[46]。临床研究发现，女性抑郁症患者的比例远远高于男性。虽然妊娠期接触GC是否会导致子代大鼠行为变化的性别差异还尚无定论，但是胚胎期接触GC会诱发抑郁行为则广为接受。其机制可能是妊娠期接触GC会对HPA轴产生编程效应（即在生命早期由某种异常因素所导致的永久性基因表达的改变）而导致HPA轴功能的改变，这与应激诱发的相关疾病（包括抑郁在内）是有关的。研究发现，运动锻炼可能会恢复HPA轴的正常功能，从而缓解妊娠期接触GC对子代造成的抑郁行为。另一方面，运动对性激素的影响已展开了广泛研究。基于此，运动或许可以通过影响性激素的分泌，进而有助于阐释抑郁的性别差异。4抑郁、运动与免疫系统功能的变化26\n除对神经炎症的作用外，运动对神经免疫影响的机制还尚不明确。外周CK数目的改变可能是由于神经内分泌对免疫系统的影响所致。就此角度而言，由肾上腺皮质所分泌的GC的作用最为重要。这些激素，尤其是皮质醇，已经被证明参与了免疫反应及其CK的调节。低浓度GC可刺激CK，而高浓度的CK却是免疫抑制的。同时，CK又是HPA轴的有效催化剂，但也要注意到，由于这一神经内分泌系统受到抑制反馈机制的高度调控，所以，CK对HPA轴活动的刺激只能达到一定程度。此外，CK诱发的吲哚胺2，3双加氧酶（IDO）可催化色氨酸（Trp）循犬尿氨酸途径分解，使犬尿氨酸（Kyn）和神经毒性喹啉酸（QA）累积，降低5HT的合成，说明IDO的过表达可介入与抑郁有关的单胺能和HPA轴失调[20]。根据“抑郁的细胞因子假说”，促炎细胞因子可通过IDO的激活而降低5HT的生成，而这一过程又需要NFκB的信号传导和激活[53]。NFκB调节的荷尔蒙机制作用于应激所诱发的雌性动物的抑郁，进而代表了抑郁性别差异的一种机制。实际上，CK通过NFκB影响抑郁是抑郁发病的一种可选择机制[54]。可见，神经内分泌系统和神经免疫系统的功能绝非截然分开的，而是形成了神经内分泌免疫网络调节。基于此，未来运动抗抑郁的机制研究不应该仅局限于神经内分泌或神经免疫系统的各自功能，而是要将神经内分泌免疫网络作为研究的靶点。　　5抑郁、运动与中枢神经系统组织形态结构的变化26\n近年来，生物学和神经解剖学的研究认为，中枢神经系统某些特定部位，如前额叶皮质、边缘系统、丘脑背内核、下丘脑和中脑中央灰质的形态结构变化是抑郁症发病的解剖学基础。已经发现，在抑郁症患者中，这些部位的体积会有不同程度的变化。基于此，由结构影像和功能影像所组成的神经影像学在抑郁症发病机理中的应用吸引了越来越多关注。利用正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和功能性磁共振（fMRI）等影像技术进行检查发现，抑郁症患者大脑及其海马结构出现某些变化，表现为侧脑室扩大、脑沟变宽、前脑体积缩小、海马容量减少这些都提示抑郁症患者的大脑和小脑均有萎缩[55]。结构影像学[56]和尸体解剖学[57]研究表明，抑郁症患者海马和前额叶灰质体积和胶质细胞密度显著缩小。Coffey等对抑郁症病人进行核磁共振研究发现，这些病人的额叶体积比正常人约小7%，提示抑郁症病人的额叶出现萎缩[58]。最近，有研究者采用一种新的功能数据分析方法——局部一致性（ReHo）技术来分析抑郁症患者的静息态功能性核磁共振数据[59]。该方法通过计算某个给定体素与其周围相邻若干体素间的kendall’s系数，得出该体素的局部一致性系数，即ReHo值。李东明等采用此项技术发现，抑郁组在双侧前扣带皮质（ACC）、左侧内侧前额叶皮质、左侧颞中回均有ReHo值降低，ACC位置ReHo值也显著降低，提示抑郁症患者前扣带皮质及其相邻部位自发神经活动异常[60]。局部一致性技术有助于揭示抑郁病人异常脑区的可行性，从而为进一步阐释抑郁症的病理机制提供依据。26\n虽然抑郁所引发的中枢神经系统组织形态结构的改变已得到诸多研究的验证，但运动对这种改变的影响却尚未见报道。可喜的是，已有研究者对运动导致其他人群中枢神经系统的组织形态结构改变进行了一些探索。Pereira等[61]采用磁共振的研究发现，3个月的有氧运动增加了锻炼者海马齿状回的体积，促进了海马神经发生。另一采用磁共振的研究[62]发现，运动延缓了老年人颞叶内侧萎缩的速度。Erickson等[63]对老年人的一项追踪研究发现，步行与灰质体积增加相关，坚持运动可预测9年后额叶、枕叶、颞叶和海马体积的增加，进而可延缓老年人认知功能的衰退。Miller等[64]认为，抑郁是介于运动与认知关系之间的重要调节变量之一。可见，结构性影像技术对神经环路相关结构直观而精确的描述使其在抑郁症发病机理的研究中举足轻重。随着技术手段的不断更新，功能性脑影像技术将会吸引越来越多的关注。PET和SPECT可揭示脑区代谢或血流变化，而任务相关的fMRI则反映了相关任务导致的血氧水平依赖（bloodoxygenleveldependent，BOLD）信号强度改变，但PET和SPECT都属于侵入性检查，fMRI则受任务设计和病人配合度的影响较大。相对而言，静息态ReHo技术反映的是局部脑组织内功能单元之间神经活动协调性的改变，虽然神经机制不同，但可克服上述技术的限制；而且以往研究结果表明，静息态ReHo对于异常脑区的检测具有较高的灵敏度。可见，静息态ReHo技术将成为本领域未来研究的主流方向。鉴于此，采用神经影像学方法研究运动对抑郁症患者中枢神经系统组织形态结构的影响将会有助于揭示运动抗抑郁作用的机制，能够真正为临床诊断提供定性、定位、定量的实时资料。6结束语26\n综上，单胺类神经递质、神经营养物质、神经内分泌系统和神经免疫系统的功能，以及中枢神经系统结构这几方面的改变并不是各自独立发生的，它们在运动抗抑郁的过程中彼此影响（如图1所示）。如内分泌功能改变不仅是影响单胺神经递质合成，而且还会直接作用于参与人类认知功能的主要脑区——海马，导致神经元的损伤和凋亡。抑郁症的中枢神经系统改变既表现为功能性神经递质传递功能的下降，也有神经细胞组织形态的改变。虽然本文所阐释的5个假说均获得了实证研究的支持，且结论亦趋于一致，但很显然每一种机制都不能完全独立于其他机制之外，因此，未来研究应该在聚焦各自主导研究方向的同时，兼顾中枢神经系统的整体功能，或许更为有意义。注：COX2=环氧酶2，PGE2=前列腺素E2，MKP1=丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶1，IGF1=胰岛素样生长因子1，GC=糖皮质激素，GR=糖皮质激素受体，BDNF=神经生长因子，5HT=5羟色胺，NA=去甲肾上腺素，IDO=吲哚胺2，3双加氧酶，QUIN=羟基喹啉铜，3HK=3羟基犬尿氨酸，QA=喹啉酸。参考文献：[1]BlumenthalJ，SherwoodA，BabyakM，etal.Exerciseandpharmacologicaltreatmentofdepressivesymptomsinpatientswithcoronaryheartdisease：resultsfromtheupbeat（understandingtheprognosticbenefitsofexerciseandantidepressanttherapy）study[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，2012，60（12）：10531063.26\n[2]候钢，张心保，陈珏，等.抑郁症患者中枢单胺类神经递质相互关系的对照研究[J].中国神经精神疾病杂志，2002，28（1）：78.[3]SchildkrautJ.Thecatecholaminehypothesisofaffectivedisorders：areviewofsupportingevidence[J].AmericanJournalofPsychiatry，1965，122（5）：509522.　　[4]HoriH，KunugiH.Theefficacyofpramipexole，adopaminereceptoragonist，asanadjunctivetreatmentintreatmentresistantdepression：anopenlabeltrial[J].ScientificWorldJournal，2012：372474.[5]ChauD，RadaP，KimK，etal.Fluoxetinealleviatesbehavioraldepressionwhiledecreasingacetylcholinereleaseinthenucleusaccumbensshell[J].Neuropsychopharmacology，2011，36（8）：17291737.[6]SanacoraG，SaricicekA.GABAergiccontributionstothepathophysiologyofdepressionandthemechanismofantidepressantaction[J].CNS&NeurologicalDisordersDrugTargets，2007，6（2）：127140.[7]BlomstrandE，PerrettD，ParryBillingsM，et26\nal.Effectofsustainedexerciseonplasmaaminoacidconcentrationsandon5hydroxytryptaminemetabolisminsixdifferentbrainregionsintherat[J].ActaPhysiologicaScandinavica，1989，136（3）：473481.[8]PoultonN，MuirG.TreadmilltrainingamelioratesdopaminelossbutnotbehavioraldeficitsinhemiParkinsonianrats[J].ExperimentalNeurology，2005，193（1）：181197.[9]ChaouloffF.Physicalexerciseandbrainmonoamines：areview[J].ActaPhysiologicaScandinavica，1989，137（1）：113.[10]HillL，DrosteS，NuttD，etal.VoluntaryexercisealtersGABA（A）receptorsubunitandglutamicaciddecarboxylase67geneexpressionintheratforebrain[J].JournalofPsychopharmacology，2010，24（5）：745756.[11]BlandS，GonzaleR，SchallertT.Movementrelatedglutamatelevelsinrathippocampus，striatum，andsensorimotorcortex[J].NeuroscienceLetters，1999，277（2）：119122.[12]GordonR，SpectorS，SjoerdsmaA，etal.Increased26\nsynthesisofnorepinephrineandepinephrineintheintactratduringexerciseandexposuretocold[J].JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics，1966，153（3）：440447.[13]ChaouloffF，LaudeD，GuezenneC，etal.Motoractivityincreasestryptophan，5hydroxyindoleaceticacid，andhomovanillicacidinventricularcerebrospinalfluidoftheconsciousrat[J].JournalofNeurochemistry，1986，46（4）：13131316.[14]ChaouloffF，LaudeD，MerinoD，etal.Amphetamineandalphamethylptyrosineaffecttheexerciseinducedimbalancebetweentheavailabilityoftryptophanandsynthesisofserotonininthebrainoftherat[J].Neuropharmacology，1987，26（8）：10991106.[15]HattoriS，NaoiM，NishinoH.Striataldopamineturnoverduringtreadmillrunningintherat：relationtothespeedofrunning[J].BrainResearchBulletin，1994，35（1）：4149.[16]BarchasJ，Fre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